I sæsonpremieren får Rodrigo succes med at bestikke og intimidere sig vej til at blive valgt som Pave Alexander VI.

Den nye pave spilder ikke tiden og konsoliderer magten ved at udpege sine børn til høje embeder.

Rodrigo søger midler til et indbringende ægteskab for Lucrezia. Micheletto beordres til at fjerne truslen fra Della Rovere.

Lucrezias bryllup med Giovanni Sforza, som er motiveret af økonomi og politik, er en katastrofe takket være Juan.

Lucrezia bliver mishandlet af af sin grusomme ægtemand, og hun indleder en affære med en køn staldknægt. Cesare laver en handel med Machiavelli.

Della Rovere når til Frankrig. Han slår en handel af med kongen, hvor de aftaler at invadere Italien og indsætte Rovere på den pavelige trone.

Invasionen af Kong Charles og Della Rovere fortsætter med en uundgåelig sejr i sigte, da franskmændene plyndrer byen Lucca.

Angriberne tager Lucrezia til fange, men hun får lov til at overtale hendes bror Juan til at trække sine tropper tilbage .

Helt forladt, selv af sine kardinaler, møder Alexander Kong Charles med ydmyghed og redder sin trone. Lucrezia føder en søn.

Alexander holder en stor fest. Della Rovere vender tilbage som landsbypræst. Den tidligere prins af Napoli tages til fange.

Paolo vender tilbage til Rom. Giulia og Vittoria viser Alexander de fattiges kår, og en bitter Juan dræber Paolo.

Kong Karl belejrer Rom sammen med nye allierede. Cesara og Vittoria overlister tropperne. Della Rovere søger nye sammensvorne.

Paven bliver bedt om at velsigne en alliance imod Frankrig. Cesare hører, at hans elskede Ursula er blevet dræbt.