Lucrezias bryllup med Giovanni Sforza, som er motiveret af økonomi og politik, er en katastrofe takket være Juan.

Lucrezia bliver mishandlet af af sin grusomme ægtemand, og hun indleder en affære med en køn staldknægt. Cesare laver en handel med Machiavelli.

Della Rovere når til Frankrig. Han slår en handel af med kongen, hvor de aftaler at invadere Italien og indsætte Rovere på den pavelige trone.

Invasionen af Kong Charles og Della Rovere fortsætter med en uundgåelig sejr i sigte, da franskmændene plyndrer byen Lucca.

Angriberne tager Lucrezia til fange, men hun får lov til at overtale hendes bror Juan til at trække sine tropper tilbage .

Helt forladt, selv af sine kardinaler, møder Alexander Kong Charles med ydmyghed og redder sin trone. Lucrezia føder en søn.

Alexander holder en stor fest. Della Rovere vender tilbage som landsbypræst. Den tidligere prins af Napoli tages til fange.

Kong Karl belejrer Rom sammen med nye allierede. Cesara og Vittoria overlister tropperne. Della Rovere søger nye sammensvorne.

Paven bliver bedt om at velsigne en alliance imod Frankrig. Cesare hører, at hans elskede Ursula er blevet dræbt.

Alexander er overbevist om, at lynnedslaget var et tegn fra Gud. De politiske problemer vokser, og Juan vil igen overtage militæret.

Juan leder belejringen af Catherinas slot, som brydes efter et overraskelsesangreb af Sforzas styrker. Det kulminerer i en vanvittig ødelæggelse af kunstværker.

Juan lyver om sin indsats ved Forli. Lucrezia flirter med Calvinos bror, og Roveres sammensvorne tager sagen i egen hånd.

Det er påske, men Alexander faster stadig. Fasten afsluttes, og Antonello bliver ny mundskænk. Juan truer Lucrezias barn, og Cesare ved, hvad der skal gøres.

Cesare forfalsker en tilståelse, og Savonarola brændes. Cesare opdager for sent, at paven drikker af en forgiftet kop.

Imens Alexander kæmper for sit liv, kæmper kardinalerne om at overtage pavedømmet. Catherina sender sin personlige snigmorder.