Invasionen af Kong Charles og Della Rovere fortsætter med en uundgåelig sejr i sigte, da franskmændene plyndrer byen Lucca.

Angriberne tager Lucrezia til fange, men hun får lov til at overtale hendes bror Juan til at trække sine tropper tilbage .

Helt forladt, selv af sine kardinaler, møder Alexander Kong Charles med ydmyghed og redder sin trone. Lucrezia føder en søn.

Alexander holder en stor fest. Della Rovere vender tilbage som landsbypræst. Den tidligere prins af Napoli tages til fange.

Paolo vender tilbage til Rom. Giulia og Vittoria viser Alexander de fattiges kår, og en bitter Juan dræber Paolo.

Kong Karl belejrer Rom sammen med nye allierede. Cesara og Vittoria overlister tropperne. Della Rovere søger nye sammensvorne.

Paven bliver bedt om at velsigne en alliance imod Frankrig. Cesare hører, at hans elskede Ursula er blevet dræbt.

Catherina nægter at sværge troskab til paven. Cesare dræber Giovanno. I Rom bliver Alexander næsten dræbt af et lynnedslag.

Alexander er overbevist om, at lynnedslaget var et tegn fra Gud. De politiske problemer vokser, og Juan vil igen overtage militæret.

Juan leder belejringen af Catherinas slot, som brydes efter et overraskelsesangreb af Sforzas styrker. Det kulminerer i en vanvittig ødelæggelse af kunstværker.

Juan lyver om sin indsats ved Forli. Lucrezia flirter med Calvinos bror, og Roveres sammensvorne tager sagen i egen hånd.

Det er påske, men Alexander faster stadig. Fasten afsluttes, og Antonello bliver ny mundskænk. Juan truer Lucrezias barn, og Cesare ved, hvad der skal gøres.

Cesare forfalsker en tilståelse, og Savonarola brændes. Cesare opdager for sent, at paven drikker af en forgiftet kop.

Imens Alexander kæmper for sit liv, kæmper kardinalerne om at overtage pavedømmet. Catherina sender sin personlige snigmorder.

Alexander giver kardinal Sforza en opgave. Han skal påbegynde en efterforskning blandt kardinalerne, som konspirerede imod ham.