Kong Karl belejrer Rom sammen med nye allierede. Cesara og Vittoria overlister tropperne. Della Rovere søger nye sammensvorne.

Paven bliver bedt om at velsigne en alliance imod Frankrig. Cesare hører, at hans elskede Ursula er blevet dræbt.

Alexander er overbevist om, at lynnedslaget var et tegn fra Gud. De politiske problemer vokser, og Juan vil igen overtage militæret.

Juan leder belejringen af Catherinas slot, som brydes efter et overraskelsesangreb af Sforzas styrker. Det kulminerer i en vanvittig ødelæggelse af kunstværker.

Juan lyver om sin indsats ved Forli. Lucrezia flirter med Calvinos bror, og Roveres sammensvorne tager sagen i egen hånd.

Det er påske, men Alexander faster stadig. Fasten afsluttes, og Antonello bliver ny mundskænk. Juan truer Lucrezias barn, og Cesare ved, hvad der skal gøres.

Cesare forfalsker en tilståelse, og Savonarola brændes. Cesare opdager for sent, at paven drikker af en forgiftet kop.

Imens Alexander kæmper for sit liv, kæmper kardinalerne om at overtage pavedømmet. Catherina sender sin personlige snigmorder.

Alexander giver kardinal Sforza en opgave. Han skal påbegynde en efterforskning blandt kardinalerne, som konspirerede imod ham.

De fjernede kardinaler afskediges og fratages deres titler og rigdom. Det resulterer i, at en af kardinalerne sætter Vatikanets skatkammer i brand.

Kardinal Farnese får fast base i skatkammeret, og her opdager han hurtigt Versuccis tyveri. Alexander beordrer et korstog.

Cesares diplomatiske mission til Frankrig er en succes. Han får en ny allieret i ærkebiskop d'Amboise og et løfte om alliance.

Cesare ankommer til Norditalien med en fransk hær. Catharina sender en klud, som er inficeret med pest, og viklet om en besked til Alexander.

Cesare brænder Constanzos palads ned for at inddæmme pesten. Lucrezia søger en magtbase i Napoli.

Pilgrimme strømmer til Rom. Den tyrkiske flåde ødelægges af Mattais jødiske kontakter, og Alexander fritager det jødiske lokalsamfund for skatter.