Handlingen udspiller sig i start-90'ernes New York på højden af crackkokain-epidemien. Wu-Tang: An American Saga følger klanens dannelse, Bobby Digg alias The RZAs vision, der vil forene en flok unge, sorte mænd, der er splittet mellem musik og kriminalitet, men som til sidst bliver den mest usandsynlige amerikanske succeshistorie.