Lucky Luke, den ensomme cowboy, slår sig sammen med den frygtløse unge Louise, der leder efter sin forsvundne mor. Sammen konfronterer de farerne i Det vilde vesten, allierer sig med gamle fjender som Dalton-brødrene og Billy the Kid og lærer undervejs at være et hold. Deres søgen viser sig desuden at afsløre en langt større trussel, som fører Luke tilbage til sin egen legendariske oprindelse.