Det er dejligt at være Spider-Man, men at være Spider-Man har en pris: Kun Spider-Man kan beskytte de andre newyorkere mod de frygtindgydende skurke, der truer byen. Da Electro dukker op, må Peter konfrontere en fjende, der er langt stærkere end ham. Og da hans gamle ven Harry Osborn vender tilbage, indser Peter, at alle hans fjender har én ting til fælles: OsCorp.