Deadpool er baseret på Marvel Comics mest ukonventionelle antihelt og fortæller oprindelseshistorien om den tidligere Special Forces-agent og lejesoldat Wade Wilson, der påtager sig alter egoet Deadpool, efter et fejlslagent eksperiment har givet ham helende kræfter. Bevæbnet med nye evner og en mørk, fordrejet humor prøver Deadpool at få fat på den mand, der næsten ødelagde hans liv.